São, por este meio, avisados os contribuintes que pretendam beneficiar, relativamente ao exercício de 2025, da dedução das despesas de conservação e manutenção, prevista nos artigos 13.º e 16.º do Regulamento da Contribuição Predial Urbana, em vigor, de que deverão apresentar, durante o mês de Janeiro, uma declaração de modelo M/7, em separado para cada prédio ou parte dele.
Ficam dispensados da apresentação da referida declaração, relativamente aos prédios não arrendados no exercício de 2025.
O impresso da declaração será fornecido por estes Serviços, no Edifício “Finanças”, sito na Avenida da Praia Grande, no Centro de Serviços da RAEM, sito na Avenida de Venceslau de Morais e no Centro de Serviços da RAEM das Ilhas, ou pode ser descarregado através do endereço electrónico www.dsf.gov.mo, podendo ainda a declaração acima referida ser apresentada através da aplicação móvel “Macau Tax” ou do sistema do “Serviço Electrónico” desta Direcção de Serviços.
Direcção dos Serviços de Finanças, aos 5 de Dezembro de 2025.
A Directora dos Serviços, substituta, Ho In Mui.
Faz-se saber, face ao disposto no artigo 10.º, n.º 1, alínea a), do Regulamento do Imposto Complementar de Rendimentos, aprovado pela Lei n.º 21/78/M, de 9 de Setembro, que, durante os meses de Janeiro a Março de 2026, as pessoas singulares e colectivas não enquadráveis no artigo 4.º, n.º 2, do mesmo Regulamento, que tenham auferido na Região Administrativa Especial de Macau, em relação ao exercício de 2025, rendimentos abrangidos pelo artigo 3.º do citado Regulamento, deverão apresentar em duplicado, a declaração de rendimentos, modelo M/1, sob pena de multa prevista no artigo 64.º do referido Regulamento.
As referidas declarações poderão ser apresentadas no Centro de Atendimento Fiscal do Edifício “Finanças” na Praia Grande, no Centro de Serviços da RAEM na Avenida de Venceslau de Morais e no Centro de Serviços da RAEM das Ilhas, podendo ainda as mesmas serem apresentadas através do serviço electrónico desta Direcção de Serviços (www.dsf.gov.mo) ou “Macau Tax” da DSF.
Direcção dos Serviços de Finanças, aos 12 Dezembro de 2025.
A Directora dos Serviços, substituta, Ho In Mui.
1. Em conformidade com o disposto no artigo 10.º, n.º 1 do Regulamento do Imposto Profissional, avisam-se todos os contribuintes do 1.º Grupo (assalariados e empregados por conta de outrem) e do 2.º Grupo (profissões liberais e técnicas) – sem contabilidade devidamente organizada – do referido imposto, que deverão entregar, durante os meses de Janeiro e Fevereiro de 2026, na Repartição de Finanças de Macau, em duplicado, uma declaração de rendimentos, conforme o modelo M/5, de todos os rendimentos do trabalho por eles recebidos ou postos à sua disposição no ano antecedente, podendo os contribuintes inscritos como utilizadores da “Conta única de acesso comum aos serviços públicos da RAEM” declará-los através da página electrónica da DSF.
2. Ficam dispensados da apresentação da referida declaração os contribuintes do 1.º Grupo cujas remunerações provenham de uma única entidade pagadora.
3. Os contribuintes do 2.º Grupo (profissões liberais e técnicas) – com contabilidade devidamente organizada conforme n.º 1 do artigo 11.º do mesmo Regulamento – deverão entregar, a partir de 1 de Janeiro até 15 de Abril de 2026, na Repartição de Finanças de Macau, uma declaração de rendimentos, conforme o modelo M/5 e o Anexo A, em duplicado, juntamente com os seguintes documentos:
1) Balanços de verificação ou balancetes progressivos do razão geral, antes e depois dos lançamentos de rectificação ou regularização e de apuramento dos resultados do exercício;
2) Mapa modelo M/3 de depreciações e amortizações dos activos fixos tangíveis e intangíveis e mapa modelo M/3A da discriminação dos elementos alienados a título oneroso e dos abatidos a que se refere a alínea d) do n.º 1 do artigo 13.º do Regulamento do Imposto Complementar de Rendimentos;
3) Mapa modelo M/4 do movimento das provisões a que se refere a alínea e) do n.º 1 do artigo 13.º do Regulamento do Imposto Complementar de Rendimentos.
4. Todas as entidades patronais deverão entregar nos meses de Janeiro e Fevereiro de 2026, na Repartição de Finanças de Macau, uma relação nominal, em duplicado, conforme o modelo M3/M4, dos assalariados ou empregados a quem, no ano anterior, hajam pago ou atribuído qualquer remuneração ou rendimento, mesmo que não hajam rendimentos pagos aos trabalhadores ou não tenham sido recrutados trabalhadores, é exigida, ainda assim, a apresentação da declaração.
5. Conforme o Regulamento do Imposto Profissional, a falta da entrega da declaração de rendimentos e das relações nominais dos empregados ou assalariados, ou a inexactidão dos seus elementos, será punida com a multa de 500,00 a 5.000,00 patacas.
6. Os impressos da declaração e das relações nominais são disponíveis no Centro de Atendimento Fiscal do Edifício “Finanças” na Praia Grande, no Centro de Serviços da RAEM na Avenida de Venceslau de Morais e no Centro de Serviços da RAEM das Ilhas.
Direcção dos Serviços de Finanças, aos 10 de Dezembro de 2025.
A Directora dos Serviços, substituta, Ho In Mui.
Nos termos do artigo 10.º da Lei n.º 15/2009 (Disposições Fundamentais do Estatuto do Pessoal de Direcção e Chefia), do n.º 1 do artigo 22.º e do artigo 23.º do Regulamento Administrativo n.º 26/2009 (Disposições complementares do estatuto do pessoal de direcção e chefia), e do n.º 2 do artigo 5.º do Regulamento Administrativo n.º 37/2023 (Organização e funcionamento do Conselho de Consumidores), determino:
1. São delegadas na vice-presidente substituta do Conselho de Consumidores, U Kam, as competências para a prática dos seguintes actos:
1) Dirigir e coordenar o Departamento de Protecção dos Direitos e Interesses de Consumo;
2) Exercer, no âmbito da subunidade mencionada na alínea anterior, os seguintes poderes:
(1) Autorizar o gozo de férias, decidir sobre os pedidos de alteração e gozo antecipado de férias, com excepção do pessoal de chefia;
(2) Conceder licença especial e decidir sobre pedidos de acumulação de férias, por motivos pessoais ou por conveniência de serviço, com excepção do pessoal de chefia;
(3) Justificar ou injustificar faltas;
(4) Autorizar a prestação de serviço em regime de horas extraordinárias até ao limite legalmente previsto;
(5) Autorizar a apresentação dos trabalhadores do Conselho de Consumidores e dos seus familiares às Juntas Médicas, que funcionam no âmbito dos Serviços de Saúde;
(6) Assinar, no âmbito das competências do Conselho de Consumidores, os ofícios e o expediente dirigidos a entidades da Região Administrativa Especial de Macau e do exterior, com excepção do dirigido aos Gabinetes do Chefe do Executivo e dos Secretários, à Assembleia Legislativa, aos Gabinetes do Presidente do Tribunal de Última Instância e do Procurador, ao Comissariado contra a Corrupção, ao Comissariado da Auditoria e aos organismos públicos exteriores à Região Administrativa Especial de Macau;
(7) Autorizar a participação de trabalhadores em congressos, seminários, colóquios, jornadas e outras actividades semelhantes, quando realizados na Região Administrativa Especial de Macau.
3) Aplicar multa ao infractor nos termos do n.º 3 do artigo 72.º da Lei n.º 9/2021 (Lei de Protecção dos Direitos e Interesses do Consumidor), bem como exercer a competência de aplicar sanções acessórias e advertência referidas nos artigos 71.º e 73.º do mesmo diploma.
2. A presente delegação de competências é feita sem prejuízo dos poderes de avocação e superintendência.
3. Dos actos praticados no uso das competências ora delegadas cabe recurso hierárquico necessário.
4. São ratificados os actos praticados pela delegada, no âmbito da presente delegação de competências, desde 3 de Dezembro de 2025.
5. O presente despacho produz efeitos a partir da data da sua publicação, sem prejuízo do número anterior.
Conselho de Consumidores, aos 15 de Dezembro de 2025.
A Presidente, Leong Pek San.
Nos termos do artigo 10.º da Lei n.º 15/2009 (Disposições Fundamentais do Estatuto do Pessoal de Direcção e Chefia), do n.º 1 do artigo 22.º e do artigo 23.º do Regulamento Administrativo n.º 26/2009 (Disposições complementares do estatuto do pessoal de direcção e chefia), e do n.º 2 do artigo 5.º do Regulamento Administrativo n.º 37/2023 (Organização e funcionamento do Conselho de Consumidores), determino:
1. São delegadas no chefe substituto do Departamento de Protecção dos Direitos e Interesses de Consumo, Wong Chi Cheong, as competências para a prática dos seguintes actos, no âmbito das competências das respectivas subunidades:
1) Autorizar a informação, consulta ou passagem de certidões de documentos arquivados, com exclusão dos excepcionados por lei;
2) Assinar os ofícios que comunicam despachos superiores, bem como o expediente necessário à mera instrução dos procedimentos cuja tramitação decorra na subunidade orgânica e à execução das respectivas decisões, com excepção dos ofícios ou do expediente que deva ser endereçado a todas as entidades públicas da Região Administrativa Especial de Macau e do exterior.
2. A presente delegação de competências é feita sem prejuízo dos poderes de avocação e superintendência.
3. Dos actos praticados no uso das competências ora delegadas cabe recurso hierárquico necessário.
4. São ratificados os actos praticados pelo delegado, no âmbito da presente delegação de competências, desde 3 de Dezembro de 2025.
5. O presente despacho produz efeitos a partir da data da sua publicação, sem prejuízo do número anterior.
Conselho de Consumidores, aos 15 de Dezembro de 2025.
A Presidente, Leong Pek San.
Nos termos do n.º 4 do artigo 14.º do Regulamento Administrativo n.º 13/2002, vigente, que regulamenta o regime de admissão e frequência do Curso de Formação de Instruendos das Forças de Segurança de Macau, o resultado final, após rectificado, da inspecção sanitária dos candidatos ao 34.º Curso de Formação de Instruendos das Forças de Segurança de Macau será afixado, no dia 26 de Dezembro de 2025, no expositor da Direcção dos Serviços das Forças de Segurança de Macau, sita na Avenida do Comendador Ho Yin, Edifício de Escritórios do Governo (Qingmao), 8.º andar, Macau, e disponibilizado na página electrónica das Forças de Segurança de Macau (www.fsm.gov.mo/cfi/pdefault.aspx).
Direcção dos Serviços das Forças de Segurança de Macau, aos 15 de Dezembro de 2025.
A Directora dos Serviços, Lao Wan Seong, superintendente-geral.
Usando da faculdade conferida pelo n.º 3 do Despacho do Secretário para a Segurança n.º 137/2025, publicado no Boletim Oficial da RAEM n.º 43, II Série, de 22 de Outubro de 2025, e de harmonia com o disposto no artigo 10.º da Lei n.º 15/2009 (Disposições Fundamentais do Estatuto do Pessoal de Direcção e Chefia), alterado pela Lei n.º 9/2025, nos artigos 22.º e 23.º do Regulamento Administrativo n.º 26/2009 (Disposições complementares do estatuto do pessoal de direcção e chefia), alterado pelo Regulamento Administrativo n.º 10/2025, e no n.º 2 do artigo 5.º do Estatuto da Escola Superior das Forças de Segurança de Macau, aprovado pelo Decreto-Lei n.º 5/95/M, de 30 de Janeiro, alterado pelos Regulamentos Administrativos n.os 3/2018, 26/2019 e 24/2024, o director da Escola Superior das Forças de Segurança de Macau (ESFSM) manda:
1. São delegadas e subdelegadas no subdirector da ESFSM, chefe-mor adjunto do Corpo de Bombeiros, Lam Io Fan, as competências para praticar os seguintes actos:
1) Relativamente a todos os trabalhadores que prestam serviço na ESFSM:
(1) Autorizar a apresentação dos trabalhadores e dos seus familiares às Juntas Médicas, que funcionam no âmbito dos Serviços de Saúde;
(2) Autorizar a participação em congressos, seminários, colóquios, jornadas e outras actividades semelhantes, quando realizados na Região Administrativa Especial de Macau;
(3) Autorizar o gozo de férias, a respectiva antecipação ou sua alteração a pedido do trabalhador;
(4) Justificar e injustificar as faltas dos trabalhadores, nos termos da lei;
(5) Autorizar a prestação de serviço em regime de horas extraordinárias ou por turnos, até ao limite legalmente previsto;
(6) Presidir às reuniões de notadores.
2) No âmbito da ESFSM:
(1) Autorizar a restituição de documentos que não sejam pertinentes à garantia de compromissos ou à execução de contratos com a ESFSM ou com a Região Administrativa Especial de Macau;
(2) Autorizar a informação, consulta ou passagem de certidões de documentos arquivados na ESFSM, com exclusão dos excepcionados por lei;
(3) Autorizar a aquisição de bens e serviços de acordo com os limites do fundo de maneio interno;
(4) Assinar o expediente dirigido às entidades públicas e privadas da Região Administrativa Especial de Macau;
(5) Visar todos os relatórios diariamente elaborados pelo pessoal de serviço na ESFSM, adoptando os procedimentos adequados, quando necessário, e informando superiormente;
(6) Dirigir a manutenção e reparação das instalações, equipamentos e bens, bem como os trabalhos de fornecimento de refeições.
2. São ratificados todos os actos praticados pelo subdirector da ESFSM, no âmbito da presente delegação e subdelegação de competências, entre 16 de Outubro de 2025 e a data da entrada em vigor do presente despacho.
3. Sem prejuízo do disposto no número anterior, o presente despacho produz efeitos desde a data da sua publicação.
Escola Superior das Forças de Segurança de Macau, aos 27 de Novembro de 2025.
O Director, Wong Chi Fai, Superintendente-Geral.
Nos termos do n.º 3 do artigo 77.º do Decreto-Lei n.º 58/90/M, de 19 de Setembro (Regula o exercício das profissões e das actividades farmacêuticas) e da alínea 8) do artigo 3.º do Regulamento Administrativo n.º 35/2021 (Organização e funcionamento do Instituto para a Supervisão e Administração Farmacêutica), o presidente do Instituto para a Supervisão e Administração Farmacêutica determina:
1. É aprovado o Apêndice III — «Boas práticas de fabrico de produtos biológicos», como instruções técnicas, constantes do anexo ao presente despacho, que dele faz parte integrante.
2. É aditado o número 19.4 ao Anexo às «Boas práticas de fabrico de medicamentos» aprovadas pelo Despacho n.º 9/ISAF/2022, com a seguinte redacção:
«19.4. Devido aos requisitos específicos dos produtos biológicos, constituem a parte integrante do Apêndice III destas Boas Práticas de Fabrico de Medicamentos».
3. As dúvidas resultantes da aplicação do presente despacho são resolvidas por decisão do presidente do Instituto para a Supervisão e Administração Farmacêutica.
4. O presente despacho entra em vigor a partir do dia 31 de Março de 2026.
Instituto para a Supervisão e Administração Farmacêutica, aos 12 de Dezembro de 2025.
O Presidente do Instituto, Choi Peng Cheong.
1. Âmbito
O método de fabrico de substâncias e produtos bioactivos e destinados ao uso humano (doravante designados por substâncias e produtos bioactivos) constitui um factor crucial para se proceder a definição da supervisão e do controlo adequados, razão pela qual estes se caracterizam pelos seus métodos de fabrico. O presente apêndice visa fornecer orientações sobre o fabrico de substâncias e produtos bioactivos, não abrangendo, no entanto, os produtos de terapia avançada (Advanced Therapy Medicinal Products; ATMPs). A tabela em anexo apresenta o âmbito de aplicação deste apêndice, de natureza meramente descritiva.
Este apêndice divide-se em duas partes principais, a primeira apresenta orientações complementares para o fabrico de substâncias e produtos bioactivos, abrangendo lotes de sementes e bancos de células, até ao controlo e a fiscalização da operação final; a segunda parte fornece orientações adicionais para categorias específicas de substâncias e produtos bioactivos. O apêndice deve ser aplicado com as Boas Práticas de Fabrico de Medicamentos (GMP) e os demais apêndices relacionados.
Os antibióticos não são classificados como produtos biológicos, contudo, quando ocorrem fases biológicas de produção, podem ser aplicados as orientações contidas neste apêndice.
Em determinadas circunstâncias, outros regulamentos podem aplicar-se aos materiais de partida para produtos biológicos, nomeadamente, quando se tratam de tecidos e células de origem humana utilizados como materiais de partida para medicamentos, podendo a doação, aquisição, teste, tratamento, conservação, armazenamento e distribuição estar sujeitos à supervisão legal dos respectivos países e/ou regiões envolvidos. Quando estes tecidos e células são utilizados como substâncias activas de alguns produtos biológicos referidos neste apêndice, aplicam-se as normas das GMP e outras regulamentações farmacêuticas; no caso da utilização de sangue ou seus componentes como material de partida para medicamentos, a legislação dos respectivos países e/ou regiões pode determinar a selecção de doadores, bem como a exigências técnicas relativas à recolha, teste, tratamento, armazenamento e distribuição do sangue e dos seus componentes.
O fabrico e o controlo dos organismos geneticamente modificados devem observar os requisitos dos respectivos países e/ou regiões, devendo ser estabelecidas e mantidas medidas adequadas de contenção nas instalações onde de quaisquer microrganismos geneticamente modificados são tratados. Devem igualmente ser estabelecidos e mantidos níveis de biossegurança adequados em conformidade com as normas legais e regulamentares dos respectivos países e/ou regiões e não devem ser incompatíveis com os requisitos das GMP.
2. Princípios
O fabrico de substâncias e produtos bioactivos envolve considerações decorrentes da natureza das características dos seus produtos e processos de fabrico. Devem adoptar-se medidas preventivas específicas durante o fabrico, o controlo e a gestão dos produtos biológicos.
Ao contrário dos medicamentos convencionais, produzidos por técnicas químicas e físicas com elevada consistência, o fabrico de substâncias e produtos bioactivos envolve processos e materiais biológicos, como a cultura de células ou a extracção de organismos vivos. Estes processos de fabrico biológico apresentam variabilidade inerente, pelo que a abrangência e as características dos subprodutos também podem variar. Pelo exposto, os princípios de gestão de risco de qualidade (QRM) revelam-se fundamental para esta categoria de material e devem ser aplicados na elaboração de estratégias de controlo em todas as fases do fabrico, a fim de minimizar a variabilidade, reduzindo as oportunidades de contaminação e contaminação cruzada.
Como os materiais utilizados no processo de cultura e as condições de fabrico visam criar condições para o crescimento de células e microrganismos específicos, acabam por favorecer o crescimento de contaminantes microbianos exógenos. Adicionalmente, a capacidade de determinados produtos para resistir as várias técnicas de purificação pode ser limitada, nomeadamente as técnicas destinadas a inactivar ou eliminar contaminantes virais exógenos. Consequentemente, a concepção de processos de fabrico, equipamentos, instalações e utilidades públicas, as condições de preparação e adição de soluções tampão e reagentes, a amostragem, bem como a formação dos operadores são considerados factores essenciais de consideração para minimizar tais incidentes de contaminação.
As especificações relativas aos produtos (por exemplo, as especificações constam das monografias das farmacopeias, na autorização de ensaios clínicos e na autorização de comercialização) determinarão se e em que fase as substâncias e materiais devem ter um nível definido de carga biológica ou precisam de ser estéreis. Da mesma forma, o fabrico deve cumprir outras especificações previstas na autorização de ensaios clínicos ou na autorização de comercialização (por exemplo, número de gerações (duplicações e passagens) entre lotes de sementes e bancos de células).
Para os materiais biológicos que são impossíveis de ser esterilizados (por exemplo, por filtração), a operação asséptica é obrigatória e, destina-se a minimizar a introdução de contaminantes. Se houver outros documentos de orientação, estes devem ser consultados para verificar os métodos específicos de fabrico, tal como remoção ou inactivação de vírus. Devem ter um controlo e monitorização adequado de ambiente, e, sempre que possível, utilizar sistemas fechados, acompanhados por sistemas de limpeza in situ e de esterilização in situ, de modo a reduzir significativamente os riscos de contaminação acidental e de contaminação cruzada.
O controlo envolve geralmente técnicas analíticas biológicas que apresentam maior variabilidade do que as determinações físico-químicas. Por esse motivo, um processo de fabrico robusto é crucial, e o controlo do processo assume uma importância particular no fabrico de substâncias e produtos bioactivos.
Os produtos biológicos que contenham tecidos ou células humanas devem cumprir os requisitos nacionais e/ou regionais para a codificação, tratamento, conservação, armazenamento e distribuição de tecidos e células humanas. A recolha e o teste destes materiais devem ser efectuados de acordo com um sistema adequado de qualidade e em conformidade com os requisitos dos países e/ou regiões aplicáveis. Além disso, os requisitos nacionais e/ou regionais de rastreabilidade aplicam-se a todas as fases, desde os doadores (com manutenção da confidencialidade) aos estabelecimentos de fabrico e preparação de tecidos, estendendo-se às instituições que utilizam os produtos de acordo com a legislação farmacêutica.
As substâncias e produtos bioactivos devem observar as orientações nacionais e/ou regionais aplicáveis, a fim de minimizar o risco de transmissão de agentes patogénicos responsáveis pela encefalopatia espongiforme transmissível (TSE) animal através de medicamentos para uso humano e veterinário.
Parte I: Orientações gerais
Pessoal
1. O pessoal que trabalha nas áreas de produção e teste de substâncias e produtos bioactivos – incluindo o pessoal envolvido na limpeza, manutenção ou controlo de qualidade – deve receber formação e reciclagem periódica específica para os produtos fabricados e para o seu trabalho, incluindo medidas específicas de segurança para proteger não só os produtos, como também o pessoal e o meio ambiente.
2. Deve ter-se em consideração o estado de saúde do pessoal de modo a garantir a segurança do produto. Sempre que necessário, o pessoal responsável pela produção, manutenção, teste e cuidados (e inspecções) dos animais deve ser vacinado com vacinas específicas adequados e submeter-se periodicamente a exames médicos.
3. Sempre que ocorrer qualquer alteração no estado de saúde que possa afectar adversamente a qualidade do produto, o pessoal deve ser impedido de trabalhar nas áreas de produção, devendo manter-se registos adequados. A produção de vacinas antituberculose (BCG) e de produtos de tuberculina deve ser limitada a trabalhadores que sejam monitorizados através de verificações regulares do estado imunológico ou radiografias torácicas. A monitorização da saúde do pessoal deve ser proporcional aos riscos, o pessoal em contacto com organismos perigosos devem procurar aconselhamento médico.
4. Quando necessário para minimizar o risco de contaminação cruzada, deve limitar-se a circulação de todo o pessoal, incluindo o de controlo de qualidade, manutenção e limpeza, de acordo com os princípios de gestão de risco de qualidade (QRM). Em regra, o pessoal não deve atravessar áreas de exposição a microrganismos vivos, organismos geneticamente modificados, toxinas ou animais para áreas de manipulação de outros produtos, produtos inactivados ou organismos diferentes. Sempre que a travessia inter-área não possa ser evitada, devem ser implementadas medidas de controlo de contaminação adequadas, de acordo com os princípios de gestão de risco de qualidade (QRM).
Instalações e equipamentos da fábrica
5. Como parte da estratégia de controlo, o nível de controlo ambiental da contaminação por partículas e microrganismos nas instalações de produção deve ser adequado às substâncias activas, aos produtos intermédios ou acabados e aos respectivos procedimentos de fabrico, tendo em conta o nível potencial de contaminação dos materiais de partida e os riscos para os produtos. O programa de monitorização ambiental deve complementar os métodos de detecção de microrganismos específicos – como organismos hospedeiros, leveduras, bolores e anaeróbios, etc. – de acordo com os resultados da avaliação dos princípios de gestão de risco de qualidade (QRM).
6. As instalações de produção e armazenamento, os processos e as classificações ambientais devem ser concebidos de modo a prevenir a contaminação externa dos produtos. Embora a contaminação possa tornar-se evidente durante processos como a fermentação e cultura de células, a prevenção de contaminação é mais adequada do que a detecção e remoção. Nas situações em que o produto esteja exposto ao ambiente operacional devido a processos não fechados – por exemplo, durante a adição de suplementos, meios de cultura, soluções tampão ou gases – devem ser implementadas medidas de controlo em conformidade com os princípios de gestão de risco de qualidade (QRM), incluindo controlo de engenharia e ambiental. Ao seleccionar o gradiente de classificação ambiental e as medidas de controlo associados, os princípios de gestão de risco de qualidade (QRM) devem ter como referência os princípios e orientações da secção correspondente das “Boas Práticas de Fabrico de Medicamentos Estéreis”.
7. Devem ser utilizadas áreas de produção exclusivas para a manipulação de células vivas. Devem ser utilizadas áreas de produção exclusivas para a produção de organismos patogénicos (ou seja, nível de biossegurança 3 ou 4, ou seus equivalentes).
8. A produção em instalações de produção conjunta de múltiplos produtos só é aceitável quando as seguintes factores de consideração e medidas, ou equivalentes, conforme os tipos de produtos envolvidos, fazem parte de uma estratégia de controlo eficaz para a prevenção da contaminação cruzada:
(a) Conhecimento das características essenciais de todas as células, organismos e quaisquer agentes adventícios (por exemplo, patogenicidade, detectabilidade, persistência e sensibilidade à inactivação) dentro da mesma instalação;
(b) Quando a produção é caracterizada por múltiplos lotes pequenos a partir de diferentes materiais de partida, os factores de risco tais como o estado de saúde dos doadores e o risco de perda total do produto devem ser levados em consideração ao avaliar a viabilidade de operações simultâneas durante o processo de elaboração da estratégia de controlo;
(c) Os organismos vivos e os seus esporos são impedidos de entrar em áreas ou equipamentos não relacionados, bloqueando todas as vias potenciais de contaminação cruzada, utilizando componentes descartáveis (single-use) e adoptando medidas de engenharia, tais como sistemas fechados;
(d) Medidas de controlo para remover organismos e esporos antes do fabrico subsequente de outros produtos, estas medidas de controlo devem também ter em conta o sistema de climatização. A limpeza e descontaminação de organismos e esporos devem ser validadas;
(e) Quando os microrganismos produzidos são capazes de persistir no ambiente de produção e existirem métodos de detecção apropriados, efectua-se a monitorização ambiental dos microrganismos alvo nas áreas adjacentes durante a produção e após a conclusão da limpeza e descontaminação. Nas áreas onde se tratam organismos vivos e/ou formadores de esporos, é necessário ter em atenção os riscos associados à utilização de certos equipamentos de monitorização — por exemplo, monitor de partículas em suspensão (aerossóis);
(f) Os produtos, equipamentos, equipamentos auxiliares (por exemplo, para calibração e verificação) e artigos descartáveis são movimentados dentro e removidos dessas áreas de modo a evitar a contaminação de outras áreas, outros produtos ou fases diferentes do processo (por exemplo, evitar a contaminação de produtos inactivados ou toxoidizados com produtos não inactivados);
(g) Produção faseada.
9. No que diz respeito às operações de manipulação, enchimento e embalagem, as necessidades de uma instalação exclusiva depender dos factores referidos acima e de considerações adicionais, tais como as exigências específicas dos produtos biológicos e as características dos outros produtos da mesma instalação, incluindo quaisquer produtos não biológicos. Outras medidas de controlo aplicáveis à operação final podem incluir ordem específica de adição, a velocidade de mistura, o controlo de tempo e de temperatura, restrições de iluminação, e procedimentos de contenção e de limpeza em caso de fugas.
10. As medidas e os procedimentos necessários para a contenção (ou seja, para a segurança do ambiente e do pessoal operacional) não devem entrar em conflito com as medidas e os procedimentos para garantir a qualidade dos produtos.
11. As unidades de tratamento de ar devem ser concebidas, construídas e mantidas de modo a minimizar o risco de contaminação cruzada entre as diferentes áreas de fabrico, podendo ser necessário instalar unidades de tratamento de ar específicas para determinadas áreas. De acordo com os princípios de gestão de risco de qualidade (QRM), deve considerar-se a adopção do sistema de ar condicionado de passagem única.
12. As áreas de pressão positiva devem ser utilizadas para processar produtos estéreis, mas, por motivo de contenção, é aceitável a pressão negativa em determinadas áreas expostas a agentes patogénicos. Quando as áreas de pressão negativa ou as cabinas de segurança forem utilizadas para o tratamento asséptico de materiais com risco particular (por exemplo, agentes patogénicos), devem ser instaladas, em seu redor, áreas de limpeza com pressão positiva de nível adequado, definindo claramente o gradiente de pressão adequado e os parâmetros de alerta apropriados para monitorização contínua.
13. Os equipamentos destinados ao processamento de organismos vivos e de células (incluindo dispositivos de amostragem) devem ser concebidos de modo a evitar qualquer tipo de contaminação durante a operação.
14. O sistema de contenção de nível 1 (barreiras primárias) deve ser concebido e testado periodicamente para garantir a prevenção da fuga de substâncias biológicas para o ambiente de trabalho imediato.
15. Sempre que possível, devem ser utilizados sistemas de limpeza no local e de vaporização no local (esterilização no local). As válvulas nos recipientes de fermentação devem ser completamente esterilizáveis por vapor.
16. Os filtros das saídas de ventilação devem ser hidrofóbicos e ser sujeitos a testes de integridade em intervalos, de acordo com os princípios de gestão de risco de qualidade (QRM) adequados, de modo a verificar a sua vida útil prevista.
17. O sistema de drenagem deve ser concebido no sentido de assegurar a neutralização ou descontaminação eficaz das águas residuais, minimizando o risco de contaminação cruzada. A legislação aplicável deve ser cumprida para minimizar o risco de contaminação do ambiente externo, de acordo com o risco associado à natureza biologicamente perigosa dos materiais residuais.
18. Devido à variabilidade inerente dos produtos biológicos ou dos processos de produção, as matérias-primas relevantes/críticas (por exemplo, meios de cultura e soluções tampão) devem ser medidas ou pesadas durante o processo de fabrico. Nestes casos, uma pequena quantidade destas matérias-primas pode permanecer armazenada na área de produção por um período específico, conforme critérios definidos (por exemplo, durante a produção do lote em curso ou produção faseada ).
Animais
19. Muitas espécies animais são utilizadas na produção de diversos produtos biológicos. As origens destas espécies animais podem ser divididos em duas categorias:
(a) Grupos de animais, rebanhos, aves vivos: exemplos incluem vacinas contra a vacina poliomielite; equídeos, ovinos e caprinos para produção de soro antiveneno e antitetânico; felinos para obtenção de alergénios; coelhos, roedores e hamsters na produção de vacinas contra a raiva; e animais geneticamente modificados como cabras ou bovinos para produção de proteínas vacina contra a poliomielite (macacos), imunossoros contra venenos de cobra e tétano (cavalos, ovelhas e cabras), alergénios (gatos), vacina contra a raiva (coelhos, ratos e hámsteres), produtos transgénicos (cabras, gado);
(b) Materiais de origem animal derivados post mortem e procedentes de estabelecimentos como matadouros: exemplos incluem enzimas, anticoagulantes e hormonas obtidos de matadouros (ovinos ou suínos).
Além disso, os animais podem ser utilizados em ensaios coerentes de controlo de qualidade, por exemplo, pirogenicidade (coelhos), ou em ensaios de potência específicos, por exemplo, vacina contra a tosse convulsa (ratos), vacina antituberculose (BCG) (cobaias).
20. Para além do cumprimento das disposições relativas à encefalopatia espongiforme transmissível (TSE), outros agentes patogénicos exógenos (por exemplo, zoonoses e doenças de origem animal) devem ser objecto de monitorização e registo no âmbito de um programa contínuo de saúde. Ao elaborar tal programa, devem ser solicitadas recomendações de especialistas. Deve investigar-se o estado de saúde de animais de origem/doadores sempre que haja indícios de condição física precária, a fim de avaliar a adequabilidade de contínua utilização destes e de outros animais com os quais contactaram (na produção, como fonte de materiais de partida ou matéria-prima, no controlo de qualidade e no teste de segurança), e registar-se as decisões tomadas. Devem existir procedimentos de revisão que suportem o processo de tomada de decisão sobre a adequabilidade contínua de substâncias ou produtos bioactivos em que materiais de partida e primas-matérias de origem animal foram utilizados ou incorporados. Este processo de tomada de decisão poderá incluir a reanálise de amostras anteriormente recolhidas do mesmo doador animal, quando aplicável, para confirmar o último resultado negativo do doador animal. O período de suspensão de medicamentos administrados aos animais de origem/doadores deve ser documentado e utilizado para determinar a remoção desses animais do programa por período definido.
21. Deve prestar-se atenção à prevenção e monitorização de infecções em animais de origem/doadores. As medidas devem incluir a origem, as instalações, a criação, os procedimentos de biossegurança, os regimes de testes, o controlo de cama e alimentação. Tais medidas são particularmente importantes para animais livres de patógenos específicos, nos quais os requisitos das monografias das farmacopeias devem ser cumpridos. A monitorização das instalações de criação e da saúde deve ser definido para outras categorias de animais (por exemplo, aves ou rebanhos saudáveis).
22. Para produtos fabricados a partir de animais transgénicos, deve manter-se a rastreabilidade do processo da sua criação a partir dos animais de origem.
23. Deve observar-se as exigências nacionais e/ou regionais relevantes relativas à protecção dos animais utilizados para fins científicos. As instalações de criação destinadas aos animais utilizados na produção e controlo de substâncias e produtos de bioactivos devem ser separadas das áreas de produção e de controlo.
24. Devem definir-se, monitorizar-se e registar-se critérios-chave específicos para diferentes espécies dos animais; tais critérios podem incluir idade, peso e estado de saúde dos animais.
25. Deve existir um sistema de identificação para os animais, as substâncias biológicas e os testes realizados, de modo a evitar qualquer risco de confusão e controlar todos os perigosos identificados.
Documentação
26. Os materiais de partida e as matérias-primas podem necessitar de documentação adicional relativa à fonte, origem, cadeia de distribuição, métodos de fabrico e medidas de controlo adoptadas, de modo a assegurar um nível adequado de controlo, incluindo a qualidade microbiológica.
27. Alguns tipos de produtos podem exigir uma definição específica dos materiais necessários à composição do lote, nomeadamente as células.
28. Na utilização de células ou tecidos humanos doados, deve ser assegurada a rastreabilidade completa de todo o processo, desde os materiais de partida e as matérias-primas – incluindo todas as substâncias que entram em contacto com as células ou tecidos – até à confirmação de recepção dos produtos no ponto de utilização, mantendo simultaneamente a privacidade pessoal e a confidencialidade das informações relacionadas com a saúde. Os registos de rastreabilidade devem ser mantidos por um período de 30 anos após a data de expiração do produto. Deve ser dada atenção especial à manutenção da rastreabilidade de produtos para casos de uso especial, como células correspondentes a doadores. Caso componentes sanguíneos sejam utilizados como materiais de partida ou matérias-primas no fabrico de produto, os requisitos de rastreabilidade e a notificação de reacções e eventos adversos graves devem cumprir a legislação dos países e/ou regiões em causa.
Produção
29. Dada a variabilidade inerente de muitas substâncias e produtos bioactivos, os passos utilizados para melhorar a robustez do processo de fabrico devem ser reavaliados durante a revisão da qualidade dos produtos, de modo a reduzir a variabilidade do processo de fabrico e aumentar a reprodutibilidade em diferentes fases do ciclo de vida do produto, como a concepção do processo de fabrico.
30. Uma vez que as condições de cultura, meios de cultura e os reagentes são concebidos para promover o crescimento de células ou microrganismos, geralmente em cultura pura, deve-se prestar especial atenção à estratégia de controlo, garantindo passos seguros que evitem ou minimizem a ocorrência de cargas biológicas imprevistas, metabólitos e endotoxinas. Para produtos de origem celular ou de tecidos, sendo os lotes produzidos geralmente pequenos, deve controlar-se o risco de contaminação cruzada entre preparações celulares de diferentes doadores com estados de saúde distintas, conforme os procedimentos e requisitos estabelecidos.
Materiais de partida e matérias-primas
31. Deve definir-se claramente a fonte, origem e adequabilidade dos materiais de partida e matérias-primas (por exemplo, crioprotectores, células alimentadoras, reagentes, meios de cultura, soluções tampão, soro, enzimas, citocinas e factores de crescimento). Quando forem necessárias análises demoradas, poderá permitir-se o processamento dos materiais de partida antes de obter os resultados dos testes. O uso de materiais potencialmente desconformes e os riscos do seu impacto potencial sobre outros lotes devem ser claramente compreendidos e avaliados de acordo com os princípios de gestão de risco de qualidade (QRM). Neste caso, a liberação dos produtos acabados depende dos resultados satisfatórios dos testes. Além disso, todos os materiais iniciais devem ainda ser identificados segundo os requisitos aplicáveis à sua fase de produção.
32. Deve avaliar-se o risco de contaminação dos materiais de partida e das matérias-primas ao longo da cadeia de fornecimento, especialmente, agentes causais de encefalopatia espongiforme transmissível (TSE). Além disso, deve igualmente ser tido em conta o risco associado aos materiais que entram em contacto directo com o equipamento de fabrico ou com o produto (por exemplo, meios de cultura utilizados em ensaios de enchimento de meios e lubrificantes susceptíveis de contactarem com o produto).
33. Uma vez que os riscos introduzidos por contaminação e as suas consequências para os produtos acabados são relevantes em todas as fases do fabrico, devem ser estabelecidas estratégias de controlo com base nos princípios e nas orientações aplicáveis das “Boas Práticas de Fabrico de Medicamentos Estéreis”, a fim de proteger os produtos e as operações de manipulação de solução, soluções tampão e outros aditivos. Para os produtos em que não é possível a realização da esterilização final, o controlo da qualidade dos materiais de partida e das matérias-primas, bem como o controlo do processo estéril de fabrico são particularmente críticos. Quando os tipos e os limites de carga biológica permitidos por uma autorização de ensaio clínico ou por uma autorização de comercialização forem especificados (por exemplo, na fase em relação às substâncias activas), as estratégias de controlo devem definir claramente os métodos para manter a carga biológica dentro dos limites especificados.
34. Sempre que for necessário esterilizar materiais de partida ou matérias-primas, deve utilizar-se, quando apropriado, o método de tratamento térmico. Podem utilizar-se, quando necessário, outros métodos adequados, tais como irradiação e filtração, para proceder a inactivação dos materiais biológicos.
35. Para reduzir a carga biológica associada à aquisição de tecidos e células vivos, poderá ser necessário recorrer a outras medidas (por exemplo, antibióticos) durante a fase inicial de produção. Tais medidas deverão ser evitadas quando possível, caso se revelem indispensáveis, a sua utilização plausível deverá ser justificada, quando for o caso, eliminada nas fases do processo de fabrico indicadas na autorização de ensaios clínicos ou na autorização de comercialização.
36. A doação, aquisição e teste de tecidos e células humanas utilizados como materiais de partida para produtos biológicos devem cumprir os requisitos na legislação aplicáveis. Deve manter-se a rastreabilidade de tecidos e células humanas utilizados como materiais de partida para produtos biológicos desde os doadores até aos lotes dos produtos acabados. Devem ser tomadas medidas adequadas entre o fabricante e o fornecedor de tecidos e células no que diz respeito à transferência de informações sobre a saúde do doador que possam tornar-se disponíveis após o fornecimento do material de partida e que possam ter um impacto na qualidade ou segurança do produto fabricado a partir desse material de partida.
(a) A aquisição, doação e teste de tecidos e células humanas são objecto de regulamentação em alguns países/regiões. Esses estabelecimentos de fornecimento têm de obter as devidas autorizações emitidas pelas autoridades competentes locais, as quais devem ser verificadas como parte da gestão de fornecedor de materiais de partida.
(b) A importação de células ou tecidos humanos deve obedecer aos padrões de qualidade e segurança dos respectivos paíes/regiões. A rastreabilidade e a notificação de reacções adversas graves e eventos adversos graves deve cumprir os requisitos regulamentares aplicáveis.
(c) Em determinadas circunstâncias, as células e tecidos utilizados como materiais de partida podem ser processados nas instituições fornecedoras.
(d) Tecidos e células humanas só devem ser expedidos para o fabricante após a liberação pelo responsável da instituição fornecedora. Depois, estes materiais ficam sujeitos aos requisitos normais de controlo aplicáveis aos materiais de partida. Cabe ao fabricante de medicamentos obter o resultado de análise de todos os tecidos/células junto da instituição fornecedora e para sustentar a decisão de colocar em quarentena ou armazém adequadamente aos materiais. Se o fabrico tiver de iniciar-se antes da recepção dos resultados analíticos da instituição fornecedora, e o fabricante já tiver implementado medidas de controlo para prevenir a contaminação cruzada com os tecidos e células liberados pelo responsável da instituição fornecedora, estes podem ser expedidos para o fabricante de medicamentos.
(e) O transporte de tecidos e células humanas para o estabelecimento de fabrico deve ser controlado por um acordo escrito entre as partes responsáveis, o estabelecimento de fabrico deve conservar documentação comprovativa do cumprimento das condições específicas de armazenamento e transporte.
(f) Deve manter-se a continuidade dos requisitos de rastreabilidade iniciados desde a instituição fornecedora até ao destinatário, e vice-versa, incluindo os materiais que entram em contacto com as células ou tecidos.
(g) As partes responsáveis (por exemplo, fabricante, instituição fornecedora, promotor e titular da autorização de comercialização) devem celebrar acordos técnicos que definam claramente as tarefas de cada parte, incluindo o responsável pela liberação e o director técnico.
37. Caso sejam utilizadas células de origem humana ou animal como células alimentadoras durante o processo de fabrico, deve exercer-se controlo adequado sobre a sua origem, teste, transporte e armazenamento, incluindo o cumprimento dos requisitos de controlo de células humanas estabelecidos pelas autoridades competentes do país/região aplicável.
Sistemas de lotes de sementes e bancos de células
38. Para evitar deriva de características que pode resultar de subculturas repetidas ou múltiplas gerações, a produção de substâncias e produtos bioactivos obtidos por cultura microbiana, cultura celular ou propagação em embriões e animais deve basear-se em sistemas de lotes de sementes principais de vírus e de lotes de sementes de vírus de trabalho, e/ou de bancos de células.
39. O número de gerações (duplicações e pasagens) entre os lotes de sementes ou bancos de células, as substâncias bioactivas e os produtos acabados devem estar em conformidade com as especificações relativas à autorização de ensaios clínicos ou autorização de comercialização.
40. Como parte da gestão do ciclo de vida do produto, o estabelecimento de lotes de sementes e bancos de células (incluindo geração principal e geração de trabalho) deve ser realizado sob condições das GMP adequadas, isso deve incluir um ambiente controlado apropriado para proteger não só os lotes de sementes, como também os bancos de células e os operadores. Durante o estabelecimento de um lote de sementes e de um banco de células, não é permitido processar simultaneamente, na mesma área ou pela mesma pessoa, outros materiais activos ou infecciosos (por exemplo, vírus, linhas celulares ou estirpes celulares). Os princípios das GMP podem aplicar-se a todas as fases anteriores ao estabelecimento das gerações da semente principal ou do banco principal de células. Em todas as fases anteriores ao estabelecimento do banco principal de células (pre-master bank), a documentação deve estar disponível para garantir a rastreabilidade. Desde a origem inicial e a desenvolvimento genético, todos os assuntos relativos aos componentes utilizados (por exemplo, reagentes de origem biológica) durante o desenvolvimento que possam afectar a segurança do produto, devem ser documentados. Para vacinas, aplicam-se os requerimentos das monografias das farmacopeias.
41. Após o estabelecimento do banco principal de células e do banco de células de trabalho, bem como do lote principal de sementes e do lote de sementes de trabalho, devem seguir-se procedimentos de quarentena e liberação que incluam caracterização e testes adequados para contaminantes. A adequabilidade contínua desses bancos e lotes deve ser demonstrada pela consistência das características e da qualidade dos produtos fabricados em lotes sucessivos. A estabilidade e a recuperabilidade dos lotes de sementes e dos bancos de células devem ser documentadas e os registos devem ser mantidos de forma a permitir avaliação de tendências.
42. Os lotes de sementes e os bancos de células devem ser armazenados e utilizados de forma a minimizar, os riscos de contaminação ou alteração (por exemplo, armazenados em recipientes selados com azoto líquido). Devem garantir o cumprimento das medidas para o armazenamento de diferentes sementes e/ou células na mesma área ou equipamento, a fim de evitar a mistura, e ter em conta a natureza infeciosa dos materiais para evitar a contaminação cruzada.
43. Os recipientes de armazenamento devem ser selados, claramente rotulados e mantidos a uma temperatura adequada, sendo necessário a manutenção dos registos de estoque. A temperatura de armazenamento deve ser registada continuamente e, quando utilizado, o nível de azoto líquido deve ser monitorizado. Quaisquer desvios que excedam os limites estabelecidos e as medidas correctivas e preventivas tomadas devem ser registados.
44. Deve proceder-se à divisão dos estoques, armazenando-os em locais diferentes, a fim de minimizar o risco de perda total. As medidas de controlo do local de armazenamento devem fornecer as garantias referidas no parágrafo anterior.
45. As condições de armazenamento e processamento dos materiais em estoque devem ser geridas segundo os mesmos procedimentos e parâmetros. Um recipiente, uma vez retirado do sistema de gestão de lote de sementes / bancos de células, não deve ser devolvido ao estoque.
Princípios operacionais
46. A gestão de alterações deve, periodicamente, ter em conta os efeitos, incluindo os efeitos acumulativos das alterações (por exemplo, no processo de fabrico), na qualidade, segurança e eficácia dos produtos acabados.
47. Devem ser identificados, verificados e registados os parâmetros operacionais críticos e outros parâmetros de entrada que influenciam a qualidade do produto, garantindo a conformidade contínua com os requisitos estabelecidos.
48. A estratégia de controlo para a entrada de artigos e materiais na área de produção deve basear-se nos princípios de gestão de risco de qualidade (QRM). Em processos assépticos, artigos e materiais resistentes ao calor que entram na área limpa ou área limpa/contida devem, preferencialmente, fazê-lo através de autoclave de entrada dupla ou estufa com túnel de esterilização. Para artigos e materiais não resistentes ao calor, a entrada deve ser realizada através de câmara de ar com portas intertravadas, acompanhada de desinfecção de superfície eficaz nesta área. Quando os artigos e materiais forem embalados em múltiplas camadas (correspondentes ao número de etapas de entrada na área limpa) e passarem por câmara de ar com medidas de desinfecção de superfície apropriadas, é permitida a realização de esterilização noutras áreas.
49. As características de promoção do crescimento do meio de cultura devem ser demonstradas como adequadas ao seu uso previsto. Sempre que possível, o meio de cultura deve ser esterilizado in situ. Para a adição rotina de gases, meios de cultura, soluções ácidas ou básicas e agentes antiespumantes, etc. num fermentador, deve-se utilizar filtros de esterilização em linha sempre que viável.
50. A adição de materiais ou culturas ao fermentador e outros recipientes, assim como a amostragem devem ser realizadas sob condições rigorosamente controladas, de modo a evitar a contaminação. Durante estas operações de adição ou amostragem, deve-se assegurar que as conexões dos recipientes estão correctas.
51. Certos processos de produção, como a fermentação, requerem monitorização contínua, e esses dados devem integrar o registo do lote. No caso de processos de cultura contínua, devem ser considerados especialmente os requisitos de controlo de qualidade correspondentes a esse tipo de produção.
52. As operações de centrifugação e mistura de produtos podem levar à formação de aerossóis, sendo necessária a contenção de tais operações para minimizar a contaminação cruzada.
53. Incidentes de vazamento acidental devem ser tratados de forma rápida e segura, especialmente se envolverem organismos vivos. Medidas eficazes de descontaminação devem ser elaboradas para cada organismo ou grupos de organismos relacionados. Caso diferentes estirpes de uma mesma espécie de bactéria ou vírus altamente semelhantes estejam envolvidas, podem ser utilizadas estirpes representativas para validar a descontaminação, salvo se houver indícios de resistência significativa aos desinfectantes aplicáveis.
54. Se houver contaminação evidente (como vazamentos ou contaminação por aerossóis) ou quando organismos potencialmente perigosos estiverem envolvidos, os materiais de produção, os materiais de controlo de qualidade e os documentos devem ser adequadamente desinfectados ou, alternativamente, deve-se transmitir a informação por outros meios.
55. Quando ocorrer um processo de inactivação ou remoção de vírus durante a produção, devem ser tomadas medidas apropriadas para evitar o risco de recontaminação de produtos tratados por produtos não tratados.
56. Para produtos inactivados por adição de reagentes (por exemplo, microrganismos durante a produção de vacinas), o processo de fabrico deve garantir que os organismos vivos sejam completamente inactivados. Além de assegurar a mistura adequada da cultura e do inactivante, deve ser considerado o contacto suficiente de todas as superfícies de contacto dos produtos expostos à cultura viva e, se necessário, a transferência para um recipiente secundário para armazenamento.
57. O processo de cromatografia envolve o uso de diversos equipamentos. Em ambientes de produção em fases (isolamento temporal) ou produção em linha partilhada de múltiplos produtos, deve-se elaborar uma estratégia de controlo para as matrizes de cromatografia, invólucros e equipamentos relacionados, com base nos princípios de gestão de risco de qualidade (QRM). Deve-se evitar a reutilização da mesma matriz em diferentes etapas do mesmo processo. Os critérios de aceitação, as condições de operação, os métodos de regeneração, a vida útil e os métodos de desinfecção ou esterilização das colunas de cromatografia devem ser claramente definidos.
58. Se forem utilizados equipamentos e materiais tratados por irradiação, deve-se consultar as orientações referentes à aplicação de radiação ionizante no fabrico de medicamentos ou orientações constantes dos documentos técnicos equivalentes.
59. Para produtos acabados ou intermédios com risco especial, deve-se estabelecer um sistema de garantia da integridade de vedação dos recipientes após o enchimento e desenvolver procedimentos para lidar com vazamentos ou transbordamentos. Devem ser definidos procedimentos adequados para as operações de enchimento e embalagem, a fim de garantir que o produto permaneça dentro dos limites especificados, como hora e/ou temperatura.
60. As operações de tratamento de frascos contendo substâncias bioactivas devem prevenir a contaminação de outros produtos ou o vazamento dessas substâncias bioactivas para o ambiente de trabalho e o ambiente externo. A viabilidade desses organismos e o nível de biossegurança devem ser considerados como parte da gestão de risco.
61. Deve prestar-se atenção ao fabrico, impressão, armazenamento e uso de rotulagens, incluindo as informações específicas sobre os produtos destinados a pacientes individuais, tanto nas rotulagens de embalagem directa quanto externa. Para produtos de terapia autóloga, a embalagem externa deve exibir um código de identificação único do paciente e a indicação “uso exclusivo autólogo”; se não houver embalagem externa, isso deve ser indicado na embalagem directa.
62. Se forem adoptadas condições de armazenamento a temperaturas ultra-baixas, deve-se confirmar a compatibilidade da rotulagem sob essas condições de temperatura.
63. Caso, após a aquisição, sejam disponíveis informações sobre o doador (saúde humana ou animal) que possam afectar a qualidade do produto, essas informações devem ser consideradas nos procedimentos de recolha do produto.
Controlo de qualidade
64. O controlo de processo é ainda mais importante na garantia da consistência da qualidade de substâncias e produtos bioactivas do que em medicamentos convencionais. O teste de controlo de processo deve ser realizado em fases adequadas da produção para controlar as condições que são cruciais para a qualidade do produto acabado.
65. Quando for possível prolongar a duração do armazenamento de produtos intermédios (por dias, semanas ou mais), deve equacionar-se a inclusão dos lotes de produtos acabados produzidos a partir dos produtos intermédios com maior tempo de armazenamento no programa de monotorização contínua de estabilidade.
66. Para produtos celulares, os testes de esterilidade devem ser realizados em células ou bancos de células sob condições de cultura sem antibióticos, a fim de demonstrar a ausência de contaminação por bactérias e fungos, incluindo ser capaz de detectar organismos fastidiosos nas condições apropriadas.
67. Para os fins deste apêndice, produtos biológicos de curto prazo referem-se a produtos cuja validade é inferior a 14 dias do período da emissão dos resultados dos testes de esterilidade, e que devem ser liberados antes de todos os testes de controlo de qualidade do produto acabado (como os testes de esterilidade) serem concluídos. Deve ser estabelecida uma estratégia de controlo adequada para produtos biológicos de curto prazo, estes controlos devem ser estabelecidos baseados em uma compreensão aprofundada das características do produto e do seu processo de fabrico, e devem considerar o controlo e os atributos dos materiais de partida e das matérias-primas. Todos os procedimentos de liberação devem ser precisos e estar detalhadamente descritos, incluindo as responsabilidades dos diferentes indivíduos envolvidos na avaliação dos dados de produção e analíticos. A eficácia do sistema de garantia de qualidade deve ser avaliada continuamente, e os registos devem ser mantidos de forma a permitir a avaliação de tendências.
Quando a curta validade impede a conclusão dos testes do produto acabado, deve ser considerada a adopção de métodos alternativos (como testes rápidos de microrganismos) para obtenção de dados equivalentes de modo a suportar a liberação do lote. A confirmação da liberação do lote pode ser realizada em duas fases ou mais fases:
(a) A avaliação dos registos de produção do lote e dos resultados de monitorização ambiental, se houver, deve ser realizada por pessoal designado. Esta avaliação deve abranger as condições de produção, todos os desvios dos procedimentos normais e os eventuais resultados analíticos, para serem revistos pelo responsável competente durante a confirmação inicial para a liberação do lote.
(b) A avaliação dos resultados finais de análise e de outras informações disponíveis deve ser realizada pelo director técnico para completar a confirmação final da liberação. Devem ser estabelecidos procedimentos para regular as medidas necessárias a serem tomadas em caso de resultados de testes não conformes, incluindo, contacto com o pessoal clínico. Deve ser conduzida uma investigação abrangente desses incidentes, documentando-se as medidas correctivas e preventivas implementadas para evitar a sua recorrência.
Parte II: Orientações exclusivas sobre tipos específicos de produtos
B1. Produtos de origem animal
Esta orientação aplica-se a materiais de origem animal, incluindo aqueles provenientes de instituições como matadouros. Devido à complexidade e amplitude da cadeia de fornecimento desses materiais, devem ser implementadas medidas de controlo com base nos princípios de gestão de risco de qualidade (QRM). Além disso, devem ser referenciadas as exigências previstas nas monografias das farmacopeias relevantes, incluindo a necessidade de realizar testes específicos em fases designadas. Deve ser estabelecido um sistema de documentação que comprove a rastreabilidade da cadeia de fornecimento e defina claramente as responsabilidades de cada participante da cadeia, normalmente incluindo um fluxo grama (process map) detalhado e actualizado.
1. Deve ser estabelecido um programa de monitorização para doenças animais que afectam de interesse para saúde humana. Ao realizar avaliações de risco e avaliações de factores de mitigação de risco, as organizações de tecidos devem consultar relatórios de prevalência de doenças nacionais publicados por fontes fidedignas, como a Organização Mundial de Saúde Animal. Além disso, informações provenientes de programas de monitorização e controlo de saúde em níveis nacional e local devem ser utilizadas como complemento, das quais em nível local inclui incluindo a origem dos animais (por exemplo, instalações de criação ou de alimentação) e as medidas de controlo durante o transporte para o matadouro.
2. Se o matadouro constituir fonte de fornecimento de tecidos animais, deve-se demonstrar que suas operações cumprem padrões rigorosos. Devem consultar-se relatórios de autoridades reguladoras nacionais ou regionais para verificar que o matadouro cumpre os requisitos aplicáveis em matéria de segurança e qualidade alimentares, saúde veterinária e fitossanitária.
3. As medidas de controlo em estabelecimentos como matadouros, destinadas a materiais de partida e matérias-primas, devem incluir elementos adequados do sistema de gestão da qualidade, de forma a assegurar um nível satisfatório de formação dos operadores, rastreabilidade, controlo e consistência dos materiais. Estas medidas podem ser de fontes além das GMP, desde que se demonstre um nível de controlo equivalente.
4. Devem ser estabelecidas medidas de controlo relativas à movimentação de materiais de partida e matérias-primas durante a produção e ao longo da cadeia de fornecimento, a fim de prevenir a intervenção de factores que possam afectar a qualidade destes materiais e matérias-primas, ou, pelo menos, devem ser fornecidos as evidências dos registos de tais actividades. Essas medidas devem abranger a movimentação entre os estabelecimentos de recolha inicial de materiais de partida e matérias-primas, estabelecimentos de purificação parcial e purificação final, estabelecimentos de armazenamento, pontos de transbordo, consolidadores de cargas e agentes, e devem ser registadas no sistema de rastreabilidade, incluindo os pormenores de organizações pertinentes, não conformidades, investigações e acções tomadas.
5. Os fornecedores de materiais de partida e matérias-primas devem ser objecto de auditorias periódicas para verificar a conformidade com os controlos de materiais de partida e matérias-primas em diferentes fases da produção. Os problemas identificados devem ser investigados proporcionalmente à sua importância, sendo necessário preservar o registo completo. Além disso, devem existir sistemas relevantes para assegurar a implementação de eficazes medidas correctivas e preventivas.
B2. Produtos alergénicos
Os materiais podem ser produzidos por extracção de fontes naturais ou por técnicas de DNA recombinante.
1. Deve ser feita uma descrição suficientemente detalhada dos materiais de origem, a fim de assegurar a consistência do fornecimento, incluindo, por exemplo, o nome comum e científico, a origem da espécie, a natureza, os limites de contaminantes e os métodos de recolha. Os materiais de origem animal devem ser provenientes de indivíduos saudáveis. Devem ser implementadas medidas de controlo de biossegurança adequadas para as colónias utilizadas na extracção de alergénios (como ácaros e animais). Os produtos alergénicos devem ser armazenados sob condições definidas para minimizar a deterioração.
2. Deve ser feita uma descrição detalhada e validação dos passos do processo de produção, incluindo pré-tratamento, extracção, filtração, diálise, concentração ou liofilização.
3. Deve ser feita uma descrição detalhada do processo de modificação dos extractos alergénicos modificados (como alergóides, conjugados). Os produtos intermédios produzidos durante o processo de produção devem ser identificados e controlados.
4. As misturas de extractos alergénicos devem ser preparadas a partir de extractos individuais de materiais de origem única. Cada extracto individual deve ser considerado uma substância activa.
B3. Produtos de imunossoros de animal
1. Deve-se prestar especial atenção ao controlo de antigénios de origem biológica no sentido de garantir a sua qualidade, consistência e ausência de substâncias exógenas. A preparação dos materiais utilizados para a imunização dos animais de origem (como antigénios, transportadores de hapteno, adjuvantes e estabilizantes), bem como o armazenamento destes materiais antes da imunização, deve ser realizada de acordo com procedimentos documentados.
2. Os cronogramas de imunização, recolha de sangue para teste e recolha final deve estar em conformidade com os cronogramas aprovados pela autorização de ensaios clínicos ou pela autorização de comercialização.
3. As condições de produção para a preparação de subfragmentos de anticorpos (como Fab ou F(ab')²) e quaisquer modificações subsequentes devem estar em conformidade com os requisitos de parâmetros validados e aprovados. Se as enzimas utilizadas forem compostas por múltiplos componentes, deve-se garantir sua consistência.
B4. Vacinas
1. Se forem utilizados ovos de galinha, deve-se garantir o estado de saúde de todas as populações de galinhas de origem utilizadas na produção de ovos (se as populações de galinhas estão livres de patógenos específicos ou saudáveis).
2. A integridade dos recipientes utilizados para armazenar produtos intermédios e os tempos de retenção devem ser verificados.
3. Os recipientes que contêm produtos inactivados não devem ser abertos ou amostrados em áreas onde há substâncias biológicas vivas.
4. Durante o processo de manipulação de produtos intermédios ou acabados, a ordem de adição dos ingredientes activos, adjuvantes e excipientes deve estar em conformidade com os requisitos de especificações.
5. Se for necessário usar organismos com níveis de biossegurança mais elevados (como cepas de vacinas pandémicas) durante a fabrico ou testes, devem ser estabelecidas medidas adequadas de contenção. Essas medidas de contenção devem ser aprovadas pelas autoridades competentes, e a documentação aprovada deve ser mantida para confirmação.
B5. Produtos recombinantes
1. As condições do processo de cultura celular, expressão de proteínas e purificação devem ser mantidas dentro dos limites de parâmetros validados, a fim de garantir a consistência do produto, e o controlo do conteúdo de impurezas deve ser reduzido em níveis aceitáveis conforme estabelecido dentro da capacidade do processo. Dependendo do tipo de célula utilizada na produção, podem ser necessárias medidas adicionais para garantir a ausência de contaminação viral. Se o processo de produção envolver múltiplas colheitas, o tempo de cultura contínua deve estar dentro dos limites estabelecidos.
2. Os processos de purificação para remover proteínas de células hospedeiras desnecessárias, ácidos nucleicos, carboidratos, vírus e outras impurezas devem ser realizados dentro dos limites estabelecidos e verificados.
B6. Produtos de anticorpos monoclonais
1. Anticorpos monoclonais podem ser produzidos através de hibridomas de origem murina, hibridomas humanos ou técnicas de DNA recombinante. Devem ser estabelecidas medidas de controlo adequadas para as células de diferentes fontes (incluindo as células alimentadoras, se utilizadas) e os materiais utilizados para estabelecer hibridoma/estirpe celular, a fim de garantir a segurança e qualidade do produto. Deve-se verificar se as medidas de controlo estão dentro dos limites aprovados, com ênfase especial para ausência de contaminação viral. Os dados de produtos gerados na mesma plataforma tecnológica de produção podem ser utilizados para demonstrar sua adequabilidade.
2. No final do ciclo de produção e em caso de interrupção antecipada, os critérios de monitorização devem ser confirmados para garantir a conformidade com os limites aprovados.
3. As condições de produção para a preparação de subfragmentos de anticorpos (como Fab, F(ab')², scFv) e quaisquer modificações subsequentes (como marcação radioactiva, reacções de conjugação, ligações químicas) devem estar em conformidade com os requisitos de parâmetros validados.
B7. Produtos de animais transgénicos
A consistência dos materiais de partida transgénicos é mais difícil de controlar em comparação com a biotecnologia não transgénica. Portanto, os requisitos para demonstrar a consistência entre lotes de produtos são mais rigorosos.
1. Várias espécies podem ser utilizadas para a produção de produtos biológicos, que podem ser colectados e purificados através de fluidos corporais (como leite). Os indivíduos animais devem ser identificados de forma clara e única, e devem ser elaborados planos de contingência em caso de perda da identificação primária.
2. Devem ser definidas as organizações para a alimentação e o cuidado dos animais, a fim de minimizar o risco de contacto dos mesmos com patógenos e patógenos zoonóticos. Medidas apropriadas devem ser elaboradas para proteger o meio ambiente externo. Além disso, deve ser estabelecido um programa de monitorização de saúde e registados todos os resultados. Todos incidentes devem ser investigados e seu impacto no uso subsequente dos animais e nos lotes anteriores de produtos deve ser determinado. Deve-se ter o cuidado de garantir que os medicamentos utilizados no tratamento dos animais não contaminem o referido produto.
3. A genealogia dos animais fundadores até os animais de produção deve ser documentada de forma completa. Uma vez que uma linha transgénica será derivada de um único animal fundador genético, os materiais provenientes de diferentes linhas transgénicas não devem ser misturados.
4. As condições de colheita do produto devem estar em conformidade com os requisitos da autorização de ensaios clínicos ou da autorização de comercialização. O cronograma de colheita e as condições para a remoção dos animais da produção devem ser executados de acordo com os procedimentos e padrões aprovados.
B8. Produtos de plantas transgénicas
A consistência dos materiais de partida transgénicos é mais difícil de controlar em comparação com a biotecnologia não transgénica. Portanto, os requisitos para demonstrar a consistência entre lotes de produtos são mais rigorosos.
1. Devem ser adoptadas medidas adequadas para prevenir a contaminação do banco transgénico principal e do banco de trabalho por materiais vegetais exógenos e agentes adventícios relacionados. Além disso, a estabilidade do gene dentro de um número definido de gerações deve ser monitorada.
2. As plantas devem ser identificadas de forma clara e única, e as características-chave da colheita, incluindo o estado de saúde, devem ser confirmadas em intervalos definidos durante todo o período de cultivo, para garantir a consistência da qualidade da produção.
3. Devem ser estabelecidas, sempre que possível, medidas de protecção para as colheitas, a fim de minimizar o risco de contaminação microbiana e de contaminação cruzada com plantas não relacionadas. Medidas devem ser elaboradas para prevenir a contaminação do produto por substâncias como pesticidas e fertilizantes. Além disso, deve ser estabelecido um programa de monitorização e registados todos os resultados. Todos incidentes devem ser investigados e seu impacto das colheitas nos planos de produção subsequentes deve ser determinado.
4. As condições para a remoção de plantas da produção devem ser claramente definidas. Limites aceitáveis devem ser estabelecidos para substâncias (por exemplo, proteínas hospedeiras) que possam interferir no processo de purificação, e os resultados dos testes devem ser confirmados como estando dentro dos limites aprovados.
5. Devem ser registados as condições ambientais (temperatura, precipitação) que possam afectar os atributos de qualidade e a produção da proteína recombinante deste a plantação, passando pelo cultivo, até à colheita, bem como o armazenamento temporário dos materiais colhidos. Na elaboração de critérios relevantes, deve-se referir aos princípios contidos em documentos técnicos apropriados dos países e/ou regiões relevantes.
Terminologia
1) Adjuvante: Substância química ou biológica que pode melhorar a resposta imunológica ao antigénio.
2) Medicamentos de terapia avançada (ATMP): Referem-se a medicamentos destinados ao uso humano que se enquadram nas seguintes categorias:
2.1. Medicamentos de terapia génica (GTMP): Produtos biológicos que possuem as seguintes características:
2.1.1. Contêm substâncias activas que contêm ou consistem em ácido nucleico recombinante utilizado ou administrado aos seres humanos para regular, reparar, substituir, adicionar ou remover sequências génicas;
2.1.2. Os seus efeitos terapêuticos, preventivos ou diagnósticos estão directamente relacionados com a sequência de ácido nucleico recombinante contida ou com o produto da expressão génica dessa sequência.
2.2. Medicamentos de terapia com células somáticas: Produtos biológicos que possuem as seguintes características:
2.2.1. Contêm ou consistem em células ou tecidos que foram sujeitos a manipulação substancial (substantial manipulation), de modo que as características biológicas, funções fisiológicas ou características estruturais relevantes para a finalidade clínica esperada foram alteradas; ou contêm ou consistem em células ou tecidos que não se destinam a ser utilizados para a mesma função essencial no receptor e no doador;
2.2.2. Apresentam características direccionadas aos seres humanos, ou são utilizados ou administrados aos seres humanos com a intenção de tratar, prevenir ou diagnosticar doenças através dos efeitos farmacológicos, imunológicos ou metabólicos das suas células ou tecidos.
2.3. Produtos de engenharia de tecidos: Referem-se a produtos que:
2.3.1. Contêm ou consistem em células ou tecidos “engenheirados” e que
2.3.2. Apresentam características direccionadas aos seres humanos, ou são utilizados ou administrados aos seres humanos, com a intenção de regenerar, reparar ou substituir tecidos humanos.
Produtos de engenharia de tecidos podem conter células ou tecidos de origem humana ou animal, ou ambos. As células ou tecidos podem ser viáveis ou não viáveis. Esses produtos também podem conter outras substâncias, como produtos celulares, biomoléculas, biomateriais, substâncias químicas, suportes ou matrizes. Se o produto contém apenas ou é composto inteiramente por células e/ou tecidos humanos ou animais não viáveis, sem células ou tecidos viáveis, e não exerce efeitos principalmente por meio de acções farmacológicas, imunológicas ou metabólicas, não se enquadra na definição.
As células ou tecidos devem ser considerados “engenheirados” se pelo menos uma das seguintes condições for atendida:
2.3.3. As células ou tecidos foram sujeitos a manipulação substancial (substantial manipulation), resultando em características biológicas, funções fisiológicas ou características estruturais relacionadas à regeneração, reparação ou substituição esperadas, ou
2.3.4. Essas células ou tecidos não se destinam a ser utilizados para a mesma função essencial no receptor que no doador.
2.4. Medicamentos combinados de terapia avançada (ATMPs): Referem-se a medicamentos de terapia avançada que atendem às seguintes condições:
2.4.1. Devem incluir um ou mais dispositivos médicos ou um ou mais dispositivos médicos implantáveis activos como parte do produto, e
2.4.2. A sua parte celular ou tecidual deve conter células ou tecidos viáveis, ou as células ou tecidos não viáveis contidos devem ter efeitos no corpo humano que podem ser considerados igualmente relevantes em relação ao dispositivo associado.
2.5. Produtos classificados ou reconhecidos como medicamentos de terapia avançada pelas autoridades competentes de acordo com a legislação aplicável.
3) Alergóides: Alergénios que foram modificados quimicamente para reduzir a reactividade da IgE.
4) Anticorpo: Proteínas produzidas pelos linfócitos B que se ligam a antigénios específicos. Os anticorpos podem ser divididos em dois tipos principais com base nas principais diferenças em seus métodos de produção.
4.1. Anticorpos monoclonais (MAb): Conjunto homogéneo de anticorpos obtidos a partir de um único clone de linfócito ou por tecnologia recombinante, e que se ligam a um único epitopo de antigénio.
4.2. Anticorpos policlonais: Derivados de diferentes clones de linfócitos, produzidos em humanos e animais, que reagem a epitopos de antigénios em maioria das moléculas que “não pertencem ao próprio organismo”.
5) Antigénio: Substância capaz de induzir uma resposta imunológica específica (por exemplo, toxinas, proteínas estranhas, bactérias, células de tecidos).
6) Área: Um conjunto específico de salas dentro de um edifício relacionadas ao fabrico de qualquer um produto ou vários produtos, que compartilham uma unidade de tratamento de ar comum.
7) Director técnico: Profissional reconhecido pelas autoridades competentes, com a formação científica e técnica básica necessária, além de experiência. O director técnico realiza a confirmação dos lotes de acordo com a autorização de comercialização ou ensaio clínico. Após a confirmação, o lote do medicamento pode ser liberado para venda ou fornecimento ao mercado. O director técnico é totalmente responsável pela liberação do produto.
8) Carga biológica: Nível e tipo de microrganismos presentes em matérias-primas, meios de cultura, substâncias biológicas, intermediários ou produtos (sejam nocivos ou não); quando seu conteúdo e/ou tipo excede as especificações, considera-se contaminação.
9) Produtos biológicos: Produtos biológicos são produtos preparados a partir de substâncias biológicas como ingredientes farmacêuticos activos. Substâncias biológicas são aquelas produzidas ou extraídas de fontes biológicas, que requerem a combinação de testes físico-químicos-biológicos, além de processos de fabrico e seus controlos, para identificar suas características e determinar sua qualidade.
10) Nível de biossegurança (BSL): Condições de contenção necessárias para o manuseio seguro de organismos com diferentes perigos, variando de BSL1 (risco mínimo, pouco provável de causar doenças em humanos) a BSL4 (risco máximo, causador de doenças graves, potencialmente transmissíveis, sem implicar prevenção ou tratamento eficaz).
11) Produção em fases: Produção sequencial de uma série de lotes do mesmo produto em um determinado período, seguida pela observância rigorosa de medidas de controlo aceitáveis antes de mudar para a produção de outro produto. Esses produtos não são produzidos simultaneamente, mas os mesmos equipamentos podem ser utilizados.
12) Sistema fechado: Sistema que impede que substâncias activas ou produtos sejam expostos ao ambiente interno da operação directa durante a produção.
13) Parâmetro crítico do processo de fabrico: Um parâmetro do processo de fabrico cuja variabilidade pode impactar os atributos críticos de qualidade, devendo ser monitorizado ou controlado para garantir que o processo de fabrico produza a qualidade esperada.
14) Atributo crítico de qualidade: Propriedades ou características físicas, químicas, biológicas ou microbiológicas inerentes que devem estar dentro de limites, intervalos ou distribuições adequadas para assegurar a qualidade esperada do produto.
15) Células alimentadoras: Células utilizadas em co-cultura para manter células-tronco pluripotentes. Para a cultura de células-tronco embrionárias humanas, as camadas alimentadoras típicas incluem fibroblastos embrionários de camundongo ou fibroblastos embrionários humanos, que foram tratados para impedir a sua divisão.
16) Fermentador: Para linhas celulares (de mamíferos), o termo fermentador deve ser entendido como um biorreactor.
17) Gene: Sequência de DNA que codifica uma (ou mais) proteína(s).
18) Organismo transgénico: Um organismo, com excepção de seres humanos, cujo material genético foi alterado por meio de acasalamento não natural e/ou recombinação não natural. Os organismos transgénicos mencionados neste apêndice abrangem mutações resultantes de intervenções humanas, em vez de eventos naturais.
19) Hapteno: Molécula de baixo peso molecular que, por si só, não possui antigenicidade, a menos que conjugada com uma molécula “carreadora”.
20) Hibridoma: Linha celular imortalizada capaz de secretar o anticorpo (monoclonal) desejado, geralmente derivada da fusão de linfócitos B com células tumorais.
21) Banco principal de células (MCB): Conjunto homogeneizado de células de um único lote, normalmente preparado em condições especificadas a partir de clones celulares seleccionados, distribuído em vários recipientes e armazenado em condições especificadas. O banco principal de células é usado para derivar todos os bancos de células de trabalho.
22) Banco transgénico principal: Como acima, mas para plantas ou animais transgénicos.
23) Semente principal de vírus (MVS): Como acima, mas relacionado a vírus.
24) Instalações de produção em linha partilhada de múltiplos produtos: Instalações que produzem simultaneamente ou em modo de produção em fases (com isolamento temporal) uma série de diferentes substâncias e produtos bioactivos, onde a cadeia de equipamentos na instalação pode ser dedicada ou não a substâncias ou produtos bioactivos específicos.
25) Matéria-prima: Todos os materiais que entram em contacto directo com o produto durante o processo de fabrico, mas que não fazem necessariamente parte da fórmula final (por exemplo, crioprotectores, células alimentadoras, reagentes, meios de cultura, soluções tampão, soro, enzimas, citocinas e factores de crescimento).
26) Ausência de patógenos específicos: Materiais de origem animal (por exemplo, galinhas, embriões ou cultivos celulares) utilizados na produção e controlo de qualidade de produtos biológicos, que provêm de populações animais que estão livres de patógenos específicos (por exemplo, aves ou rebanhos). Essas populações são definidas como animais que compartilham um ambiente comum, e cujos cuidadores não têm contacto com populações que não são livres de patógenos específicos.
27) Transgenia: Processo em que o genoma normal de um organismo é modificado para incluir genes exógenos, utilizados para a expressão de materiais biológicos farmacêuticos.
28) Banco de células de trabalho (WCB): Conjunto homogéneo de células derivadas do banco principal de células (MCB), distribuídas uniformemente em vários recipientes e armazenadas de forma a garantir a estabilidade para uso na produção.
29) Banco transgénico de trabalho: Como acima, mas para plantas ou animais transgénicos.
30) Semente de vírus de trabalho (WVS): Como acima, mas relacionado a vírus.
31) Zoonoses: Doenças animais que podem ser transmitidas aos seres humanos.
Faz-se saber que, em relação ao concurso público para 《Prestação de serviço de limpeza da DSAMA》, publicado no Boletim Oficial da Região Administrativa Especial de Macau n.° 49, II Série, de 3 de Dezembro de 2025, foram prestados esclarecimentos, pela entidade que realiza o concurso, nos termos do ponto 6 do programa do concurso, e juntos ao processo do concurso.
Os referidos esclarecimentos encontram-se disponíveis para consulta, durante o horário na Divisão Financeira do Departamento de Administração e Finanças da Direcção dos Serviços de Assuntos Marítimos e de Água, sito na Calçada da Barra, Quartel dos Mouros.
Direcção dos Serviços de Assuntos Marítimos e de Água, aos 15 de Dezembro de 2025.
A Directora, Wong Soi Man.
1. Entidade adjudicante: Secretário para os Transportes e Obras Públicas.
2. Serviço por onde corre o procedimento do concurso: Direcção dos Serviços de Assuntos Marítimos e de Água (doravante designada por “DSAMA”).
3. Modalidade de concurso: Concurso público.
4. Objecto: Prestação de serviços de gestão e salvamento nas praias de Hac Sá e de Cheoc Van.
5. Preço base: Não há.
6. Condições de admissão:
6.1 O concorrente deve ser sociedade ou empresário comercial, pessoa singular.
6.2 O concorrente está inscrito no Cadastro de contribuintes da Contribuição Industrial da Direcção dos Serviços de Finanças.
6.3 O concorrente efectuou o registo comercial na Conservatória dos Registos Comercial e de Bens Móveis.
6.4 O concorrente não é devedor dos cofres da Região Administrativa Especial de Macau.
6.5 O objecto referido na certidão de registo comercial do concorrente ou a actividade referida no conhecimento de cobrança da contribuição industrial emitido ao concorrente (modelo M/8) inclui qualquer um dos seguintes:
6.5.1 Gestão de instalações;
6.5.2 Gestão de piscinas;
6.5.3 Serviço de salvamento;
6.6 Não é admitida a participação do concorrente mediante a forma de contrato de consórcio.
6.7 Qualquer sociedade ou empresário comercial, pessoa singular, só pode submeter uma única proposta.
7. Local, hora e preço para consulta do processo do concurso e obtenção de cópias:
Local: Divisão Financeira do Departamento de Administração e Finanças, sita no 1.º andar do Edifício da DSAMA, Calçada da Barra, Região Administrativa Especial de Macau.
Hora: horário de expediente.
Cópias do processo do concurso: o preço é de MOP400,00 (quatrocentas patacas).
8. Local, data e hora limite para a entrega das propostas:
Local: Centro de Prestação de Serviços ao Público da DSAMA, sito na Calçada da Barra, Região Administrativa Especial de Macau.
Data e hora limite: dia 26 de Janeiro de 2026 (segunda-feira), até às 12h00 (meio-dia).
Em caso de encerramento da DSAMA na data e hora limite para a entrega de propostas por motivos de força maior, a data limite para a entrega das propostas é adiada para o primeiro dia útil seguinte, à mesma hora.
9. Língua a utilizar na redacção da proposta: A proposta e os documentos que a acompanham (excepto a descrição e a especificação de produtos) devem estar redigidos numa das línguas oficiais da Região Administrativa Especial de Macau. Quando redigidos noutra língua, devem ser acompanhados de tradução legalizada, a qual prevalece para todos e quaisquer efeitos.
10. Prazo de validade das propostas: 90 (noventa) dias, contados a partir da data do acto público do concurso, prorrogável nos termos do artigo 36.º do Decreto-Lei n.º 63/85/M, de 6 de Julho.
11. Caução provisória: MOP255 000,00 (duzentas e cinquenta e cinco mil patacas), a prestar mediante depósito em dinheiro ou garantia bancária.
12. Caução definitiva: 4% (quatro por cento) do preço total da adjudicação, a prestar mediante depósito em dinheiro ou garantia bancária.
13. Visita ao local: neste concurso público não se realiza visita ao local.
14. Data de realização do acto público do concurso:
Local: Sala polivalente da DSAMA, sita na Calçada da Barra, Região Administrativa Especial de Macau.
Data e hora: dia 27 de Janeiro de 2026 (terça-feira), às 10h00 (de manhã).
Em caso de encerramento da DSAMA na data de realização do acto público por motivos de força maior, a data de realização do acto público do concurso é adiada para o primeiro dia útil seguinte, à mesma hora.
Os concorrentes ou os seus representantes devidamente mandatados devem estar presentes no acto público para os efeitos previstos no artigo 27.º do Decreto-Lei n.º 63/85/M, de 6 de Julho, e para esclarecer eventuais dúvidas relativas aos documentos apresentados no concurso.
15. Critérios de avaliação das propostas:
Preço proposto: 60%
Organização de recursos humanos: 10%
Lista de equipamentos de segurança e salvamento: 10%
Plano de gestão de serviços: 5%
Proporção de trabalhadores locais no pessoal de gestão do concorrente: 15%
16. Critério de adjudicação:
A adjudicação é efectuada ao concorrente com pontuação total mais elevada e, em caso de empate na pontuação total mais elevada, a adjudicação é efectuada nos termos previstos no programa do concurso.
17. Actualização, rectificação e esclarecimento dos documentos do concurso:
Os concorrentes deverão comparecer diariamente na Divisão Financeira do Departamento de Administração e Finanças, sita no 1.º andar do Edifício da DSAMA, Calçada da Barra, Região Administrativa Especial de Macau, a partir de 26 de Dezembro de 2025 e até à data limite para a entrega das propostas, para obter informações sobre a actualização, rectificação e esclarecimento dos documentos do concurso.
Direcção dos Serviços de Assuntos Marítimos e de Água, aos 15 de Dezembro de 2025.
A Directora, Wong Soi Man.